hereditet för bröstcancer ett genetiska faktorer

genetiska faktorer

I utvecklingen av bröstcancer finns två gener som är involverade nästan total sannolikhet:

Genen BRCA1

BRCA1-genen är belägen på långa armen av kromosom 17 (17q21). Hela genen består av cirka 100 kb och består av 24 exoner (sekvenser som kodar för protein), varav 22 transkriberas, vilket resulterar i en mRNA på 7,8 kb i längd som omvandlas till ett protein av 1863 aminosyror.

Den BRCA1-genen är en tumörsuppressorfunktion: detta visas eftersom tumörceller av kvinnliga bärare visar förlust av heterozygositet (dvs. medan icke-cancerceller endast en kopia av genen är muterad i tumörceller båda kopiorna är muterade) Därutöver, om du anger den normala genen BRCA1 till cell brösttumörceller linjer och äggstockscancer, hämmar tumörutveckling. Denna gen kan också spela en roll i utvecklingen av apoptos eller programmerad celldöd.

Det har postulerats att BRCA1 proteinet kan aktivera transkription genom olika mekanismer. En av dem är genom ett kommando av typen “zinkfingrar”, nära den C-terminala. Den zinkringen regionen BRCA1 interagerar med zink ringen nära den N-terminala protein BARD1 (BRCA1 ringen domän1), vilket skapar en heterodimer. BRCA1 och BARD1 samarbetar förmodligen i erkännandet av specifika DNA-sekvenser, som är väl känt att många transkriptionsfaktorer binder till DNA endast efter formning heterodimerer. Andra mekanismer är aktivering av transkription genom sin förening med: BAP1 (aktivatorprotein-1 BRCA1) och förmodligen genom bindning till p53 genom sitt BRCT domän (BRCA1 C-terminal)

Det har också observerats att BRCA1 har tre nukleära sekvenser lokaliseringssignal som tillåter proteinet att flytta från cytoplasman till kärnan. Den senaste visar att BRCA1 är kärnan funktionen är dess förmåga att binda till RAD51, ett protein som är involverat både i processen för meiotic rekombination och reparation av kromosombrott.

BRCA2-genen

Efter upptäckten av BRCA1 observerades att många av de familjer med en tydlig ärftlig mönster av bröstcancer visade inga mutationer i denna gen, som misstänkte att det fanns en andra mottaglighet gen för bröstcancer.

BRCA2-genen upptäcktes 1994 och klonas och sekvenseras 1995, med en riskprofil liknande men inte identisk med den gen BRCA1. Risken för bröstcancer, äggstockscancer och manlig bröstcancer ökar för transportörer och BRCA2 bärare mutation. Dessutom har hög risk att utveckla prostatacancer, pankreas, kolon och andra förknippats med BRCA2-genen. Familjer som har mutationer i en region av 3,3 kb i exon 11 har en högre frekvens av äggstockscancer. Av den anledningen denna region är känd som OCCR, vilket tyder på att denna region är viktig för reglering specifik vävnad i äggstocken.

BRCA2-genen mutational spektrumet blir mer känd, mer än 100 mutationer har identified.Mutations i BRCA2 är spridda längs den kodande sekvensen och har inte kunnat påvisas regioner som muterar oftare. De flesta mutationer producerar trunkerade proteiner, främst på grund av infogningar och borttagningar.

Denna gen uttrycks i de flesta vävnader på mycket låga nivåer, med högt uttryck i testikel. Al igual que ocurre con BRCA1, presentation altos niveles de Expresión sv Celulas epiteliales mamarias sv Rápida proliferación. Som med BRCA1, har höga nivåer av uttryck i mammarepitelceller snabbt förökande. Också detta uttryck är högst runt övergången från G1-S-. Dess expression ökas av glukokortikoider och minskade med berövande av tillväxtfaktorer. Pågående studier föreslår att BRCA2 sannolikt också har nukleära lokaliseringssignaler.

BRCA2 protein tycks interagera direkt med RAD51 genom två bindningsställen, en i mitten och en annan i BRC terminala regionen av proteinet, vilket tyder på en roll i rekombination och reparation av dubbel-strängbrott i DNA, processer i vilka RAD51 deltar.

BRCA2-genen är involverad i DNA-reparationen. Det har skett en markant känslighet BRCA2-defekta celler till olika genotoxiska ämnen, men mekanismerna för apoptos och cellcykelreglering förblir intakt. I dessa celler också visa en moderat känslighet för strålning typiskt intervall av en defekt reparation av dubbelsträngade brott i DNA. . Känslighet för joniserande strålning kan betyda att BRCA2 är inblandade i andra olika reparationer vägar att reparera dubbelsträngat. . Den karyotyp av dessa celler visar både kromatidbrott, kromatid enkel, triradiate och cuadrirradios, vilket tyder på att BRCA2 är inblandad i processen för reparation genom hela cellcykeln.

Även om sekvenserna av generna BRCA1 och BRCA2 är mycket olika, båda generna är väldigt lika i struktur och funktion, som har föreslagits att båda generna kan ha en gemensam eller samordnad cellulär funktion.

syndrom av ärftlig bröstcancer

Det finns olika syndrom som inkluderar en ökning av incidensen av bröstcancer Studien av flera stamtavlor har resulterat i erkännandet av olika syndrom som dominerar förekomsten av ärftlig bröstcancer.

li-Fraumeni syndrom

Ärvs som en autosomal dominant med hög penetrans. Inkluderar en sammanslutning av bröstcancer, mjuka silkespappersarcomas, hjärntumörer, leukemi och adrenal cancer. Av de kvinnor med Turners syndrom som har bröstcancer, är 77% diagnostiseras mellan 22 och 45 år och 25% hade bilaterala tumörer.
Omkring 30% av tumörerna som beskrivs i dessa familjer får diagnosen före 15 års ålder years.The grundläggande genetiska defekten är en mutation i p53-genen, som ligger på kromosom 17p13.1 (Li FP, et al, 1988).

Prevalensen av könsceller förändringar av p53 bland kvinnor som diagnostiseras med bröstcancer yngre än 40 år beräknas vara omkring 1%. Därför är denna förändring inte en vanlig förklaring till förekomsten av bröstcancer i denna population.

Cowden sjukdom

Även känd som multipel hamartoma syndrom inklusive mukokutana lesioner, godartade tumörer i sköldkörteln, polyper kolon, livmoder leiomyomas och bröstcancer. Bröstcancer drabbar 90% av kvinnorna med en medelålder vid diagnos av 40 år. Det har autosomal dominant nedärvning med lågt uttryck. Hittills har det funnit genen ansvarig för detta syndrom.

Bröst-ovariesyndrom eller Lynch syndrom

Sambandet mellan bröstcancer och äggstockscancer beskrevs av Lynch och godkändes därefter av andra forskare. Det uppskattas att den kumulativa risken för bröstcancer eller äggstockscancer i döttrar mödrar påverkar av detta syndrom är 46%, vilket motsvarar med autosomal dominant hög penetrans. I dessa familjer ofta samexistera association äggstockscancer med bröstcancerdiagnos hos en ung ålder.

Existe una relación inequívoca entre el marcador genético D17S74 sv 17q21 y la aparición de cancer de ovario en los miembros de la familia. Det finns ett tydligt samband mellan den genetiska markören D17S74 i 17q21 och förekomsten av äggstockscancer i familjen.

Av ärftlig bröstcancer inte förknippas med andra maligniteter

Dessa familjer där åldern vid diagnos är högre än i andra ärftliga former, även om den genomsnittliga åldern är under 45 år (heterogenitet i åldersfördelning). En yngre ålder vid diagnos och mer ofta bilaterala, det är mindre sannolikhet att sambandet beror på slumpen. Kopplingsstudier utförs för markörgenen ligger DS17S74 ärftlig bröstcancer tidig debut på kromosom 17q21, även om några senare studier har inte kunnat bekräfta.

Det finns några familjer med ärftlig mönster av bröstcancer sen debut, i postmenopausal kvinnor, som utreds polymorfa markörer koppling till östrogenreceptorn genen.

Bröstcancer och dess samband med andra maligniteter med familjär aggregering

Mag-tarmkanalen tumörer är tumörer som förekommer oftare i familjer med bröstcancer. Vi har inte bekräftat ett tydligt arv mönster, kan föreningen vara på grund av den höga förekomsten av dessa tumörer bland befolkningen i allmänhet.

Barnes och kollegor beskriver en familj med en historia av flera cancerformer (bröst-, livmoder, hjärna, kolon, nasofarynx) inte passar in i ovanstående syndrom, där mor och dotter patienter klagar av bröstcancer har en normal ansamling p53-protein både mesenkymvävnad och i själva tumören, vilket tyder på att det kunde vara ett nytt syndrom.