Alzheimer säger adjö till tarenflurbil

Den vanligaste orsaken till demens i USA är Alzheimers sjukdom (AD). År 2000 fanns det 4,5 miljoner personer med Alzheimers sjukdom i USA. Om inte nya upptäckter underlättar förebyggande av Alzheimers sjukdom kommer det att finnas 13,2 miljoner personer med AD 2050. Cirka 3% av män och kvinnor 65 till 74 har AD. Prevalens och incidens ökar med åldern, och nästan hälften av dem 85 år och äldre har AD. Av alla demenssjukdomar, är 70% orsakas av AD, och AD är ofta en bidragande faktor när andra etiologies upptäcks.

Majoriteten av AD fallen inträffar hos personer äldre än 60 år. Den exakta orsaken till detta sent debuterande Alzheimers sjukdom är inte känd. Sällan, utvecklar Alzheimers sjukdom hos patienter i deras 30s, 40s eller 50s. En stark genetisk komponent har identifierats i många av dessa fall, och genetisk överföring allmänhet följer en autosomalt dominant. Å andra sidan, de genetiska aspekterna av sen-början-AD är mycket mindre tydliga. Det är känt att APOE * E4-allelen, är en riskfaktor för AD (liksom för kärl-och Lewy body demens). Bortom ålder och familjens historia, andra riskfaktorer är kvinnligt kön, lägre utbildningsnivå och en historia av skallskada med medvetslöshet.

Förekomst av ateroskleros är en riskfaktor för AD samt vaskulär demens.
Histopatologiska markörer för Alzheimers sjukdom är senila plack (ansamlingar av onormalt amyloid protein), nystan (hyperfosforylering av tau-protein), och hjärnans celldöd. Neurofibillary tovor är företrädesvis fördelade i den medial tinningloben, hippocampus och amygdala, medan senila plack är allmänt utspridda i hjärnbarken.

Många neurotransmittorer, inklusive noradrenalin, serotonin, somatostatin, och olika neuropeptider visar signifikanta förändringar i AD. Den mest sprudlande neuro-kemiska fel verkar vara en brist i enzymet kolin O-acetyltransferas, vilket resulterar i ett underskott av acetylkolin. Förändringar i neuro-kemi bidrar sannolikt till de associerade psykiatriska symtom på AD som depression, ångest, agitation, och psykoser.
Sammantaget forskningar för effektiv sjukdom- ändrande terapier för AD föra oss frustration och besvikelse. En stark etiopathogenic / patofysiologiska koncept är att amyloid-ß-peptiden (ass) kamper neuropatologin av AD, och så anti-amyloid terapier väntas bromsa AD progression effektivt. Avsättning av amyloid-ß (ass) i hjärnan är en neuropatologisk kännetecken för AD och en potentiell orsak till neuronal skada. Molekylen tros inleda processen är det 42 aminosyror peptid Aß42, som finns i lösliga oligomera former och i neuritiska och diffusa plack.

Tarenflurbil är en selektiv Aß42-sänkande läkemedel som modulerar?-Sekretasaktivitet och minskar produktionen av Aß42 utan effekt på produktionen av Aß40. Tarenflurbil var den första gamma-sekretas modulator som ska testas i en fas 3-studie. Kemiskt är tarenflurbil den enskilda enantiomeren av racematet NSAID flurbiprofen (vid föreslagits och testats terapeutisk dosering, saknar denna drog antiinflammatorisk aktivitet och således inte inhibera varken COX-1 eller COX-1 och är sedan endast S-enantiomererna av arylpropionsyra av NSAID-molekyler kan kraftigt hämmar COX, medan däremot de R-enantiomerer utövar nästan ingen COX aktivitet).

Tarenflurbil har misslyckats sin stora fas 3-prövning. Patienter som fick en 800-mg dos två gånger dagligen uppvisade i stort sett samma nedgång i kognition och funktion som gjorde de som fick placebo. Tarenflurbil hade en någorlunda lovande fas 2 studie, betecknade just våras. I denna studie av 207 patienter, upplevde de som tar tarenflurbil betydande förbättringar i global funktion och dagliga aktiviteter, och nära-signifikanta förbättringar i kognition. Men tyvärr, inte sådana förmåner att ske i fas 3-studien, som engagerade 1653 patienter med mild AD och utvecklats på 133 platser över hela USA. Efter 18 månaders behandling, förlorade både den aktiva och placebo grupperna 7 poäng på Alzheimers sjukdom Assessment Scale-Cognition (ADAS-Cog). I en sekundär kognitiv åtgärd, Clinical Dementia Rating skala summan av lådor, förlorade båda grupperna 2,5 poäng. Ett liknande mönster syntes på ADAS-ADL skala.